《男性生殖相关基因检测专家共识》解读(性发育异常篇)

发布时间:2020.12.28所属分类:

引言


为规范化临床当中遗传性男性不育症的诊疗,中华医学会男科学分会组织制定了《男性⽣殖相关基因检测专家共识》,《共识》对男性不育相关基因检测适应证、检测⽅法及后续临床诊疗提出了指导性意⻅。


本次小编将针对《共识》中性发育异常部分进行解读。


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性发育异常

性发育异常(Disorders of Sex Development, DSD)患者主要以外生殖器男性化不足为特征,根据具体发病原因分为:性腺发育不良(性别分化/睾丸发育不良)、性激素合成障碍、雄激素作用异常(如完全和部分雄激素不敏感综合征)、其他如苗勒管永存综合征和单纯性尿道下裂等等。


临床中通常根据患者染色体情况,将性发育异常分为两类:

46,XY性发育异常,包括

性腺发育不良

        雄激素合成或功能紊乱

        苗勒管永存综合征

 46,XX性发育异常,包括

性腺发育不良

        雄激素过多

两性畸形



临床上性腺发育不良、雄激素合成障碍或雄激素作用异常的患者,可能合并表现出同样的疾病表型:男性胎儿在发育过程中因睾酮合成不足或作用障碍,导致阴茎短小、尿道下裂、盲端阴道形成;或女性胎儿在发育过程中因暴露于过多雄激素,引起阴蒂阴茎样增大、大阴唇融合等,导致出生时男女性别难辨的临床表现,称为“两性畸形”,两性畸形的病因、临床表现和治疗均十分复杂。


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性发育异常的遗传学因素

《共识》指出,性发育异常的遗传因素,除了染色体异常之外,基因变异导致的性发育异常,发病率约为1/6000。这部分患者遗传背景复杂,包括多种基因变异,34%~45%的DSD患者可以明确致病基因。


《共识》当中推荐了28个基因用于性发育异常的临床检测(详见下表)。


性别决定基因



染色体上决定生物个体性别发育的DNA序列称为“性别决定基因”,男性染色体核型正常为46,XY,在Y染色体短臂上含有男性性别决定基因SRY


SRY基因主要功能为推动性别分化,胚胎原始性腺分化为睾丸,若睾丸能正常的合成和分泌睾酮,同时体内5α还原酶(相关基因SRD5A2)活性正常,能将部分睾酮转化成双氢睾酮(如下图1),且雄激素受体功能正常,则胚胎分化为正常的男性。

图1.激素合成通路及相关基因


SRY基因通过激活下游性别决定区Y框蛋白9(Sex-determining Region Y Box Protein 9,SOX9)基因表达启动睾丸组织的分化,SOX9基因决定前支持细胞的分化方向,包括Sertoli细胞(支持细胞)和精曲小管的形成。转录因子NR5A1WT1GATA4等可协同促进睾丸Sertoli细胞的前体细胞SRY基因表达增加(如下图2),最终促使睾丸发育。

图2 性腺分化通路及相关基因


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NGS技术提升临床诊断能力

以往临床对于DSD患者,主要是依据其临床表型和生化结果选定候选基因,采用Sanger测序的方法进行诊断,不仅费时费力,而且诊断率低,特别是46,XY DSD患者,诊断率仅为20%左右。


随着男性不育遗传学研究进展和二代测序技术(NGS)广泛应用于临床科研,越来越多的性发育异常相关基因被发现,临床中基因变异导致的性发育异常疾病得以准确诊断。

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基因检测协助临床性发育异常诊疗

根据《共识》,与SRY激活和表达相关的基因中,目前有11个可用于临床性发育异常的遗传诊断。其中NR5A1基因变异是46,XY DSD较为常见的病因,约占10%~20%;尿道下裂作为性发育异常的严重临床表现,约50%患者能检出SRD5A2AR基因变异。


不同基因变异导致的性发育异常,其治疗方式和预后差异较大,例如SRD5A2基因变异可导致睾酮转化双氢睾酮障碍,该类患者可通过雄激素替代、外用双氢睾酮等方式治疗。AR基因变异则通常提示激素替代治疗预后差或无效。


因此通过基因检测,可帮助临床明确遗传学病因,从而采取更有效的治疗方式。

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小结《共识》指导临床性发育异常基因检测

《共识》对于性发育异常基因检测的指导要点归纳如下:

1.对于临床现有检测手段无法明确病因的性发育异常患者,推荐进行NGS测序进行基因检测以明确病因;

2.不同基因变异导致的性发育异常的治疗方式和预后差异较大,应尽早明确性发育异常是否由基因变异导致及具体的基因变异情况,为后续诊疗提供指导。