《男性生殖相关基因检测专家共识》解读(梗阻性无精子症篇)

发布时间:2020.12.18所属分类:

导语


为规范化临床当中遗传性男性不育症的诊疗,中华医学会男科学分会组织制定了《男性⽣殖相关基因检测专家共识》,《共识》对男性不育相关基因检测适应证、检测⽅法及后续临床诊疗提出了指导性意⻅。


本次小编将针对《共识》中梗阻性无精子症部分进行解读。

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梗阻性无精子症

梗阻性无精子症(obstructive azoospermia, OA),指由梗阻导致的精液和射精后尿液中无精子和精原细胞,是造成男性不育的重要病因。


梗阻可发生在输精管、射精管、附睾等不同水平,有些是先天性输精管缺如(congenital sence of the vas defenses,CAVD)。


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相关遗传疾病

研究表明,部分梗阻性无精子症与遗传学异常导致的疾病相关,例如囊性纤维化、显性多囊肾病等,同时也提示我们,男性不育患者有可能不只是生殖问题,还存在其它健康问题的风险。

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CAVD与囊性纤维化

先天性输精管缺如(CAVD)分为先天性双侧输精管缺如(CBAVD)和先天性单侧输精管缺如(CUAVD),其中CBAVD和部分CUAVD,被认为是囊性纤维化的弱表型(即轻度临床表现)。


囊性纤维化是一种致命遗传病,其临床表现为慢性肺部疾患,胰腺外分泌功能不足,汗液电解质浓度增加及男性不育等。和囊性纤维化一样,由CFTR基因突变引起的CAVD,还有可能遗传给下一代,造成同样甚至更严重的健康问题。


绝大部分CBAVD都是CFTR基因突变所引起的,除此以外,位于X染色体上的ADGRG2基因,也能解释约2% 的病因。

CFTR

基因简介

CFTR编码的囊性纤维化跨膜转导因子,是cAMP 依赖性氯离子通道,对上皮细胞输送起调节作用;根据其变异类型的不同,造成的后果严重程度也不一,且通常为常染色体隐性遗传。


CFTR基因常见的一种弱突变是IVS9-5T,该突变只会造成蛋白表达量下降,但是蛋白功能不会完全失效。


当CFTR的两个等位基因都发生严重的功能失效,或者其中一个等位基因功能失效,另外一个有残余,则有可能造成强表型-囊性纤维化;两个等位基因功能均为残余时,则有可能引起非典型性的CFTR相关疾病,例如CBAVD。(如下图所示)



因此对于携带CFTR基因突变的患者,考虑到夫妻双方各遗传一个强突变给子代的可能,建议配偶同时筛查CFTR基因,以评估子代罹患囊性纤维化的风险。


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显性多囊肾病

部分梗阻性无精子症可能是由显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)所引起的,ADPKD的相关基因包括PKD1、PKD2 GANAB 等。


尤其要注意的是,PKD1、PKD2等基因引起的多囊肾病为常染色体显性遗传病,患者后代有50%的概率罹患同种疾病,因而做到提早的疾病诊断,对于遗传咨询和预防干预非常重要。


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《共识》推荐NGS检测CFTR及PKD1

高通量测序技术(NGS)可以一次性检测多个基因的全部编码区,因而适用于发病原因复杂的遗传疾病的检测。


由于中国人群CFTR基因不存在高频率热点变异(如F508del),因此《共识》推荐采用NGS的方法检测CFTR全部编码区和IVS9-5T,同样对存在CFTR变异的患者配偶的筛查,也是如此。


由于PKD1基因存在6个假基因,序列高度相似但是不具有功能,因此给检测增加了难度。在采用NGS方法检测时,建议优化NGS捕获探针,并增加一代测序验证引物,以确保检测结果的准确性。